1927年，由中国人自主创办的第一所国立医学院——国立第四中山大学医学院（上医前身）在上海吴淞建立。创始人颜福庆、乐文照、高镜朗等始终秉持着“为人群服务，为人群灭除病苦”的朴素信念，并融注于医学教育和医学实践的日常。

1932年7月，国立中央大学医学院被国民政府批准独立建院，更名为国立上海医学院。中国红十字会总医院更名为中国红十字会第一医院，作为学校的实习医院。经筹募，1936年新院舍和附属中山医院在枫林桥落成。1937年，中华医学会第四届大会、中华麻风学会第三届大会、中国医史学会第一次中国医史文献展览会与新院舍落成典礼齐开，在医学界盛况空前。

抗战爆发后，全院师生同仇敌忾，在颜福庆院长带领下积极参加前线救护和伤兵医院工作，同时内迁滇渝，护校办学。先后在云南昆明白龙潭和重庆歌乐山办学。继续维系医学教育的同时，也协助了大后方的疾病控制与医学科研实践。

新中国成立后，上医以服务社会为目标，逐步调整学科结构，初步形成临床医疗、医学教育和科研的良性互动局面。师生以强烈的使命感融入社会，奔赴保家卫国的最前线：建立公共卫生防御网络；援建各地医科院校；培训农村医务人员；同时参加国际救援。1952年更名“上海第一医学院”，1956年，上医16名教授被认定一级教授，几近覆盖西医全科。1959年被认定为全国十六所重点高校之一，进入国家重点建设大学之列。期间，在抗美援朝、援建重医、治理血吸虫等国家重大医疗工作中都做出了卓越的贡献。

1978年2月，国务院批准教育部《关于恢复和办好全国重点高等学校的报告》，上医再次被确定为全国重点高校。1985年，经卫生部党组批准，正式更名“上海医科大学”，在党和政府的领导下，继承传统，开拓前进，致力于建设一所治学严谨、基础扎实、学科交叉、广泛合作、国内一流、国际知名的现代化医科大学。1994年，上医成为全国首批“211工程”高校。